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THYMOGLOBULINE 5mg/ml pdre p sol inj ou perf

FORME

poudre pour solution injectable ou perfusion

COMPOSITION

	par 1 flacon
immunoglobulines de lapin anti-thymocytes humains	25 mg

Excipients : glycine, sodium chlorure, mannitol.

INDICATIONS

- Immunosuppression en transplantation : prévention et traitement du rejet de greffe.
- Prévention de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë et chronique, en cas de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
- Traitement de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë corticorésistante.
- Hématologie : traitement de l'aplasie médullaire.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
La posologie dépend de l'indication, du schéma d'administration et de l'association éventuelle à d'autres immunosuppresseurs. Les recommandations suivantes peuvent servir de référence. Le traitement peut être interrompu sans réduction progressive de la dose.
1- Immunosuppression en transplantation :
. Prévention du rejet aigu de greffe :
1 à 1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 9 jours après transplantation rénale, pancréatique ou hépatique, et pendant 2 à 5 jours après transplantation cardiaque, soit une dose cumulative de 2 à 7,5 mg/kg en cas de transplantation cardiaque et de 2 à 13,5 mg/kg pour d'autres organes.
· Traitement du rejet aigu de greffe :
1,5 mg/kg/jour pendant 3 à 14 jours, soit une dose cumulative de 4,5 à 21 mg/kg.
2- Prévention de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë et chronique :
En cas de transplantation de greffons (moelle osseuse ou cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique) provenant de donneurs apparentés non HLA identiques ou de donneurs non apparentés HLA identiques, il est recommandé pour les patients adultes d'administrer Thymoglobuline en traitement préliminaire, à raison de 2,5 mg/kg/jour du jour - 4 au jour - 2 ou - 1, soit une dose cumulative de 7,5 à 10 mg/kg.
3- Traitement de la réaction du greffon contre l'hôte aiguë corticorésistante :
La posologie doit être définie en fonction de chaque cas. Elle est habituellement comprise entre 2 et 5 mg/kg/jour pendant 5 jours.
4- Traitement de l'aplasie médullaire :
2,5 à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs, soit une dose cumulative de 12,5 à 17,5 mg/kg.
L'indication dans l'aplasie médullaire n'a pas été établie par des essais cliniques contrôlés effectués avec cette spécialité.
Adaptations posologiques :
Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphocytopénie et neutropénie) ont été identifiées ; ces affections sont réversibles après adaptations posologiques. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, les réductions posologiques suivantes sont suggérées :
· Une réduction de la posologie doit être envisagée si la numération plaquettaire est comprise entre 50 000 et 75 000 cellules/mm3 ou si le nombre de globules blancs est compris entre 2000 et 3000 cellules/mm3.
· Le traitement par Thymoglobuline doit être interrompu en cas de survenue d'une thrombopénie persistante et sévère (< 50 000 cellules/mm3) ou de développement d'une leucopénie (< 2000 cellules/mm3).Mode d'administration :
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est habituellement administrée dans le cadre d'un protocole thérapeutique associant plusieurs agents immunosuppresseurs.
Administrer les doses nécessaires de corticoïdes et d'antihistaminiques intraveineux avant la perfusion d'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.
La solution reconstituée est limpide ou légèrement opalescente.
Perfuser lentement dans une veine de gros calibre. Adapter la vitesse de perfusion de façon à ce que la durée totale de la perfusion soit au minimum de 4 heures.
Reconstituer la poudre avec 5 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une solution contenant 5 mg de protéines par ml.
· La reconstitution doit être réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques notamment pour le respect de l'asepsie.
· La solution est limpide ou légèrement opalescente. Procéder à une vérification visuelle du produit reconstitué afin de s'assurer de l'absence de particules et de coloration anormale. En cas de présence de particules, continuer à agiter doucement le flacon jusqu'à disparition des particules. Si les particules persistent, éliminer le flacon. L'utilisation immédiate du produit reconstitué est recommandée. Chaque flacon est exclusivement destiné à un usage unique. En fonction de la dose quotidienne, la reconstitution de plusieurs flacons de poudre de Thymoglobuline pourrait être nécessaire. Déterminer le nombre de flacons à utiliser et arrondir au nombre de flacons immédiatement supérieur. Afin d'éviter une administration par inadvertance de particules provenant de la reconstitution, il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne de 0,2 µm lors de l'administration de Thymoglobuline. La dose quotidienne est diluée dans une solution de perfusion (chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9 %] ou glucose à 5 %) de façon à obtenir un volume total de perfusion de 50 à 500 ml (habituellement 50 ml/flacon).
Le produit doit être administré le même jour.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Infection aiguë évolutive
Infection chronique
Hypersensibilité aux protéines de lapin
Hypersensibilité à l'un des composants

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Traitement à administrer en milieu hospitalier
Thymoglobuline doit toujours être utilisé sous surveillance médicale stricte en milieu hospitalier, les patients devant être attentivement surveillés pendant les perfusions.
Risque de réaction d'hypersensibilité
Réactions à médiation immunologique :
Dans de rares cas, des réactions à médiation immunologique graves ont été signalées avec l'utilisation de Thymoglobuline ; ces réactions consistent en une anaphylaxie ou un syndrome sévère de relargage des cytokines (SRC). De très rares cas d'anaphylaxie d'évolution fatale ont été rapportés (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'une réaction anaphylactique, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié d'urgence doit être instauré. Toute administration ultérieure de Thymoglobuline à un patient ayant des antécédents d'anaphylaxie à Thymoglobuline ne doit être effectuée qu'après en avoir mûrement pesé les avantages et les risques.
Les réactions associées à la perfusion (RAP) graves et aiguës correspondent à un SRC attribué au relargage des cytokines par les monocytes et lymphocytes activés. Dans de rares cas, ces réactions sont associées à des événements cardiorespiratoires graves et/ou à un décès (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables).
Risque d'infection
Thymoglobuline est régulièrement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des infections (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), une réactivation d'infection (en particulier le cytomégalovirus [CMV]) et une septicémie ont été signalées après une administration de Thymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Dans de rares cas, ces infections ont été fatales.
Des infections, une réactivation d'infection et une septicémie ont été signalées après une administration de Thymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Une surveillance attentive du patient et une prévention anti-infectieuse appropriée sont recommandées.
Surveillance clinique pendant le traitement
L'adaptation de posologie de Thymoglobuline diffère de celle d'autres immunoglobulines antithymocytes dans la mesure où la composition et les concentrations en protéines varient en fonction de la source d'immunoglobuline antithymocytes utilisée. Par conséquent, les médecins doivent s'assurer que la dose prescrite est en adéquation avec l'immunoglobuline anti-thymocytes administrée.
Respecter le débit de perfusion recommandé
Une étroite observance des posologies et des délais de perfusion recommandés peut réduire l'incidence et la sévérité des RAP. En outre, une réduction de la vitesse de perfusion permet de minimiser un grand nombre de ces RAP. Une prémédication avec des antipyrétiques, des corticoïdes et/ou des antihistaminiques peut diminuer l'incidence et la sévérité de ces réactions indésirables.
Des vitesses de perfusion rapides ont été associées à des cas compatibles avec un SRC. Dans de rares cas, un SRC grave peut être fatal.
Risque de thrombopénie
Une thrombopénie a été identifiée ; cet affection est réversible après adaptations posologiques. Lorsque la thrombopénie ne fait pas partie de la pathologie sous-jacente ou n'est pas associée à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administré, des réductions posologiques sont suggérées (cf Posologie/Mode d'administration).
Risque de leucopénie
Une leucopénie (notamment lymphocytopénie et neutropénie) a été identifiée ; cette affection est réversible après adaptations posologiques. Lorsque la leucopénie ne fait pas partie de la pathologie sous-jacente ou n'est pas associée à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administré, des réductions posologiques sont suggérées (cf Posologie/Mode d'administration).
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Une surveillance de la numération leucocytaire et plaquettaire doit être effectuée pendant le traitement par Thymoglobuline.
Surveillance de la formule sanguine après l'arrêt du traitement
Une surveillance de la numération leucocytaire et plaquettaire doit être effectuée après le traitement par Thymoglobuline.
Risque de désordre lymphoprolifératif
L'utilisation d'immunosuppresseurs, y compris Thymoglobuline, peut augmenter l'incidence de tumeurs malignes, notamment un lymphome ou un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) (cf Effet indésirables)
Risque de transmission d'agent infectieux
Le procédé de fabrication de ces immunoglobulines de lapin fait intervenir des produits d'origine humaine. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les produits d'origine humaine comprennent une sélection soigneuse de la matière première ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.
Cependant, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et pour le virus non enveloppé VHA.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.
Il est fortement recommandé, dans le cadre de la traçabilité du produit, d'enregistrer le nom du patient et le numéro de lot du produit à chaque administration de Thymoglobuline.
Produit dérivé du sang
Risque de réaction au site d'injection
Comme pour toute perfusion, des réactions sur le point de perfusion sont susceptibles de survenir et peuvent inclure douleurs, gonflements et érythèmes.
Vaccination
La sécurité de l'immunisation avec des vaccins vivants atténués après un traitement par Thymoglobuline n'a pas été étudiée ; par conséquent, une immunisation avec des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pour les patients ayant récemment reçu Thymoglobuline (cf Interactions).
Risque de formation d'anticorps
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains peut induire la formation d'anticorps qui réagissent avec d'autres immunoglobulines de lapin.
Compatibilité avec certains solvants
La dose quotidienne est diluée dans une solution de perfusion (chlorure de sodium à 9 mg/ml [0,9 %] ou glucose à 5 %) de façon à obtenir un volume total de perfusion de 50 à 500 ml (habituellement 50 ml/flacon).
Incompatibilité avec certains produits chimiques ou biologiques
D'après une seule étude de compatibilité, l'association de Thymoglobuline, d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution de perfusion de glucose a généré des précipités et n'est pas recommandée. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en Posologie.
Incompatibilité avec certains médicaments
D'après une seule étude de compatibilité, l'association de Thymoglobuline, d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution de perfusion de glucose a généré des précipités et n'est pas recommandée. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en Posologie.