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MONONINE 500UI/5ml pdre/solv p sol p perf

FORME

poudre et solvant p solution p perfusion

COMPOSITION

	par 1 ml
facteur IX humain	100 UI

Excipients : histidine, mannitol, sodium chlorure, acide chlorhydrique, ou sodium hydroxyde pour ajustement du pH, anticorps monoclonal murin (présent à l'état de traces, utilisé lors du procédé de purification), eau ppi.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur IX, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie et de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur IX administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), calculées en accord avec la norme OMS pour le facteur IX.
L'activité plasmatique du facteur IX est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à la norme internationale pour le facteur IX plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d'activité facteur IX correspond à la quantité de facteur IX présente dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur IX repose sur l'observation empirique selon laquelle 1 UI de facteur IX par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur IX de 1,0 % par rapport à l'activité normale. La dose requise est calculée au moyen de la formule suivante :
Nombre d'unités requises = poids corporel [kg] x augmentation de facteur IX souhaitée [% ou Ul/dl] x 1,0*
(* : inverse de la récupération observée)
La quantité à administrer, le mode ainsi que la fréquence d'administration doivent toujours être déterminés en fonction de l'efficacité clinique dans chaque cas individuel. Les produits contenant du facteur IX exigent rarement d'être administrés plus d'une fois par jour lorsqu'ils sont administrés sous forme de bolus.
Dans le cas des accidents hémorragiques suivants, l'activité du facteur IX ne doit pas descendre sous le taux d'activité plasmatique indiqué (en % par rapport à la normale ou Ul/dl) pour la période correspondante. Les tableaux suivants fournissent des indications concernant le dosage en cas d'hémorragies et de chirurgie :Tableau 1 : Injection intraveineuse unique

Ampleur de l'hémorragie/ Type de procédure chirurgicale	Niveau de facteur IX requis (% ou UI/dl)	Fréquence des injections (heures) Durée de la thérapie (jours)
Hémorragie
Hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou buccale	20-40	Répéter toutes les 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique, représenté par l'arrêt des douleurs ou la cicatrisation
Hémarthrose étendue, hémorragie musculaire ou hématome	30-60	Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant 3-4 jours ou davantage, jusqu'à disparition de l'invalidité et de la douleur
Hémorragies menaçant le pronostic vital	60-100	Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition de la menace
Chirurgie
Mineure, y compris extraction dentaire	30-60	Toutes les 24 heures, au minimun pendant 1 jour, jusqu'à cicatrisation
Majeure	80-100 (pré- et post-opératoire)	Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité du facteur IX entre 30% et 60% (UI/dl)

Tableau 2 : Perfusion continue en chirurgie

Niveau de facteur IX souhaité pour l'hémostase	40-100% (ou UI/dl)
Dose de charge initiale pour atteindre le niveau souhaité	Bolus unique de 90 UI par kg (intervalle 75-100 UI/kg) de poids corporel ou posologie déterminée par la pharmacocinétique
Fréquence d'administration	Perfusion IV continue, en fonction de la clairance et des taux de facteurs IX mesurés
Durée du traitement	Jusqu'à 5 jours, un traitement supplémentaire peut être nécessaire en fonction de la nature de la chirurgie

Pendant la durée du traitement, il est recommandé d'effectuer des dosages du facteur IX plasmatique afin d'ajuster les doses à administrer et la fréquence des perfusions. Une surveillance étroite du traitement de substitution au moyen de bilans de la coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable, en particulier dans le cas d'interventions chirurgicales majeures. La réponse à l'administration de facteur IX peut varier selon les patients, avec des valeurs différentes de la récupération in vivo et avec différentes valeurs de la demi-vie.
Pour la prophylaxie anti-hémorragique à long terme chez les patients atteints d'une forme sévère d'hémophilie B, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kg de poids corporel, à intervalles de 3 à 4 jours. Dans certains cas, en particulier chez les sujets jeunes, il peut être nécessaire d'envisager des intervalles d'administration plus rapprochés ou des doses supérieures.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de l'apparition d'inhibiteurs du facteur IX. Dans les cas où les taux d'activité plasmatique du facteur IX prévus ne sont pas atteints, ou lorsque l'hémorragie n'est pas maîtrisée après une dose pourtant appropriée, un test devra être effectué afin de déterminer la présence d'un inhibiteur du facteur IX. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, la thérapie par le facteur IX peut ne pas être efficace et d'autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
La prise en charge de tels patients nécessite l'intervention de médecins spécialistes expérimentés dans les soins aux patients atteints d'hémophilie.
Voir également Précautions d'emploi.Mode d'administration :
Reconstituer le produit comme décrit ci-dessous. Avant administration, la préparation doit être amenée à la température ambiante ou corporelle. Mononine 500 doit être administré par voie intraveineuse, lentement, de manière à pouvoir surveiller l'éventuelle survenue d'une réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction paraissant liée à l'administration de Mononine 500, la perfusion devra être ralentie ou interrompue, selon l'état clinique du patient (voir également Précaution d'emploi).
. Injection intraveineuse unique
Piquer la veine avec le set de perfusion fourni. Relier la seringue à l'extrémité luer-lock du dispositif.
Injecter lentement par voie intraveineuse à un débit confortable pour le patient (max. 2 ml/min).
. Perfusion continue
Mononine 500 doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables comme décrit ci-dessous. Après reconstitution, Mononine 500 peut être administré sous perfusion continue non dilué à l'aide d'une seringue électrique.
L'activité de la solution reconstituée, non diluée de Mononine 500 est d'environ 100 UI/ml.
Une solution diluée est obtenue de la façon suivante :
* Diluer la solution reconstituée et filtrée par transfert d'une quantité appropriée de Mononine dans le volume souhaité de sérum physiologique de manière aseptique.
* Pour les dilutions jusqu'à 1 : 10 (concentration de 10 UI de facteur IX/ml), l'activité du facteur IX reste stable jusqu'à 24 heures.
* Une diminution de l'activité facteur IX peut apparaître pour des facteurs de dilution plus importants. L'activité facteur IX doit être surveillée afin de maintenir le taux sanguin souhaité.
Exemple pour diluer 500 UI de solution Mononine reconstituée :

activité souhaitée après dilution	10 UI/ml	20 UI/ml
volume de solution reconstituée de Mononine	5,0 ml	5,0 ml
volume de sérum physiologique nécessaire	45,0 ml	20,0 ml
Facteur de dilution	1 : 10	1 : 5

* L'utilisation de poches et de tubulures IV en chlorure de polyvinyle (PVC) est recommandée.
* Mélanger soigneusement et vérifier l'absence de fuites au niveau de la poche.
* Il est recommandé de remplacer les poches par une nouvelle solution diluée de Mononine toutes les 12-24 heures.
Le débit recommandé pour la perfusion continue de Mononine 500 destinée à maintenir un niveau stable de facteur IX d'environ 80 % est de 4 UI/kg de poids corporel/heure, mais il peut varier en fonction du profil pharmacocinétique du patient et du niveau du facteur IX que l'on souhaite atteindre. Chez les patients dont la
clairance du facteur IX est connue, le débit de perfusion peut être calculé pour un patient donné.
Débit (UI/kg de poids corporel/h) = Clairance (ml/h/kg de poids corporel) × augmentation souhaitée du facteur IX (UI/ml).
La tolérance et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiés pour les perfusions continues (voir rubrique Mises en garde et Précaution d'emploi).
C'est pourquoi, chez l'enfant et l'adolescent, la perfusion continue de Mononine 500 sera envisagée seulement si les données pharmacocinétiques pré-chirurgicales (à savoir récupération progressive et clairance) sont disponibles pour le calcul de la dose et si les taux sont soigneusement surveillés en péri-opératoire.Modalités de manipulation :
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglémentation en vigueur.
Instructions générales :
La reconstitution et le prélèvement doivent être faits sous conditions aseptiques.
Habituellement la solution est limpide ou légèrement opalescente. Le produit reconstitué doit être contrôlé visuellement après filtration/prélèvement (voir ci-dessous) et avant administration pour y déterminer la présence éventuelle de particules de matière ou un jaunissement. N'utilisez pas de solutions troubles ou contenant des résidus (dépôts/particules).
Reconstitution :
Amener le solvant à température ambiante. Retirer la capsule des flacons du solvant et de la poudre puis appliquer une solution antiseptique sur les bouchons et laisser sécher avant d'ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial.
1. Ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial en retirant l'opercule.
2. Retirer le dispositif de l'emballage, en faisant attention de ne pas toucher les pointes situées à chaque extrémité. Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et maintenir le flacon fermement. Enclencher l'extrémité bleue du dispositif Mix2Vial sur le bouchon du flacon de solvant.
3. Tout en maintenant fermement le flacon de poudre sur une surface, retourner l'ensemble flacon de solvant-dispositif et l'enclencher sur le flacon de poudre par sa partie transparente. Le solvant est automatiquement transféré dans le flacon de poudre.
4. Alors que les flacons de solvant et de poudre sont encore reliés, agiter doucement par un mouvement circulaire pour dissoudre totalement le produit. Ne pas secouer le flacon.
5. En maintenant d'une main la partie poudre du dispositif Mix2Vial et de l'autre la partie solvant, séparer les flacons en dévissant le dispositif.
Remplir d'air une seringue stérile vide. Inverser le flacon de poudre et visser la seringue sur le dispositif Mix2vial. Injecter l'air dans le flacon de poudre.
6. Tout en maintenant le piston de la seringue appuyé, retourner l'ensemble puis prélever le concentré dans la seringue en tirant doucement sur le piston.
7. Une fois que le concentré a été transféré dans la seringue, séparer le dispositif Mix2vial de la seringue en la dévissant par le corps (en maintenant le piston de la seringue dirigé vers le bas).
Administrer immédiatement par injection intraveineuse lente ou par perfusion.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité aux protéines murines
Thrombose, risque (de)
Coagulation intravasculaire disséminée, risque (de)

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de réaction d'hypersensibilité
Comme tout produit intraveineux à base de protéines, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles. Mononine 500 contient des traces de protéines murines (l'anticorps monoclonal murin utilisé dans son procédé de purification). Bien que les taux de protéines murines soient extrêmement faibles (=< à 50 ng de protéines murines/100 Ul), la perfusion de telles protéines peut théoriquement induire des réponses d'hypersensibilité.
Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension, et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, les patients doivent être prévenus de la nécessité d'arrêter immédiatement le produit et de contacter leur médecin.
En cas de choc, le traitement médical habituel de l'état de choc doit être observé.
La littérature a montré une corrélation entre la présence d'un inhibiteur du facteur IX et certaines réactions allergiques. C'est pourquoi il convient de rechercher chez les patients présentant des réactions allergiques la présence d'un inhibiteur. Il doit être noté que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d'anaphylaxie lors d'injection ultérieure de facteur IX.
Information du patient
Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension, et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, les patients doivent être prévenus de la nécessité d'arrêter immédiatement le produit et de contacter leur médecin.
En cas de choc, le traitement habituel de l'état de choc doit être observé.
Sujet sous régime hyposodé ou désodé
Mononine 500 contient 10,2 mg de sodium par 500 UI. Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodé contrôlé.
Surveillance du titre de l'inhibiteur pendant le traitement
Après un traitement répété par un facteur IX de coagulation humain, les patients doivent être surveillés afin de prévenir le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs), qu'il convient de quantifier en Unités Bethesda (UB) à l'aide d'un test biologique approprié.
Risque de formation d'anticorps
- Après un traitement répété par un facteur IX de coagulation humain, les patients doivent être surveillés afin de prévenir le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs), qu'il convient de quantifier en Unités Bethesda (UB) à l'aide d'un test biologique approprié.
- La littérature a montré une corrélation entre la présence d'un inhibiteur du facteur IX et certaines réactions allergiques. C'est pourquoi il convient de rechercher chez les patients présentant des réactions allergiques la présence d'un inhibiteur. Il doit être noté que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d'anaphylaxie lors d'injection ultérieure de facteur IX.
Surveillance clinique en début de traitement
Etant donné le risque de réactions allergiques avec les concentrés de facteur IX, les premières administrations de facteur IX doivent, si le médecin traitant le juge opportun, être effectuées sous surveillance médicale avec possibilité de prise en charge des réactions allergiques.
Fibrinolyse
L'utilisation de concentrés de complexe de facteur IX ayant historiquement été associée au développement de complications thrombotiques, le risque étant plus élevé avec les préparations de faible pureté, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients ayant des signes de fibrinolyse ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Coagulation intravasculaire disséminée
L'utilisation de concentrés de complexe de facteur IX ayant historiquement été associée au développement de complications thrombotiques, le risque étant plus élevé avec les préparations de faible pureté, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients ayant des signes de fibrinolyse ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).
Risque d'accident thromboembolique
L'utilisation de concentrés de complexe de facteur IX ayant historiquement été associée au développement de complications thrombotiques, le risque étant plus élevé avec les préparations de faible pureté, l'utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients ayant des signes de fibrinolyse ou une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique destinée à détecter les signes précoces de coagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra être initiée à l'aide de tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit chez des patients atteints d'affection hépatique, en période postopératoire, chez les nouveau-nés ou chez les patients présentant un risque de phénomène thrombotique ou de CIVD. Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par Mononine doit être évalué par rapport au risque de ces complications.
Hépatopathie
En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique destinée à détecter les signes précoces de coagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra être initiée à l'aide de tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit chez des patients atteints d'affection hépatique. Dans cette situation, le bénéfice du traitement par Mononine 500 doit être évalué par rapport au risque de ces complications.
Période post-opératoire
En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique destinée à détecter les signes précoces de coagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra être initiée à l'aide de tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit chez des patients en période post-opératoire. Dans cette situation, le bénéfice du traitement par Mononine 500 doit être évalué par rapport au risque de ces complications.
Nouveau-né de moins de 1 mois
En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique destinée à détecter les signes précoces de coagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra être initiée à l'aide de tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit chez les nouveau-nés. Dans cette situation, le bénéfice du traitement par Mononine 500 doit être évalué par rapport au risque de ces complications.
Risque de coagulation intravasculaire disséminée
En raison du risque potentiel de complications thromboemboliques, une surveillance clinique destinée à détecter les signes précoces de coagulopathie thrombotique ou de coagulation de consommation devra être initiée à l'aide de tests biologiques appropriés lors de l'administration de ce produit chez les patients présentant un risque de CIVD. Dans cette situation, le bénéfice du traitement par Mononine 500 doit être évalué par rapport au risque de ces complications.
Risque de transmission d'agent infectieux
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limités vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.
Produit dérivé du sang
Vaccination de l'hépatite A et B recommandée
Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.
Enfant de moins de 15 ans
Il n'existe pas de données sur la tolérance et l'efficacté des perfusions continues chez les enfants, en particulier le risque de développement d'inhibiteurs est inconnu.
Incompatibilité avec tous les médicaments
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception du sérum physiologique.
Compatibilité avec certains solvants
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception du sérum physiologique.
Administrer par voie intraveineuse lente
Mononine 500 doit être administré par voie intraveineuse, lentement, de manière à pouvoir surveiller l'éventuelle survenue d'une réaction immédiate