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PACLITAXEL AHCL 6 mg/ml sol diluer p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
paclitaxel	6 mg

Excipients : éthanol anhydre, ricin huile hydrogénée polyoxyéthylénée, ( ricinoléate de macrogolglycérol ), pH 3 -5,5 , Osmolalité est > 4000 mOsm/l .

INDICATIONS

Cancer de l'ovaire : en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué, en association avec du cisplatine ou du carboplatine, pour le traitement des patientes présentant un carcinome avancé de l'ovaire ou une tumeur résiduelle (> 1 cm) après une laparotomie initiale
En chimiothérapie de deuxième intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel est indiqué pour le traitement du carcinome métastatique de l'ovaire après l'échec d'un traitement standard à base de platine.
Cancer du sein : à titre de traitement adjuvant, le Paclitaxel est indiqué pour le traitement des patientes présentant un carcinome mammaire à ganglions positifs après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par le Paclitaxel doit être envisagé comme une alternative au traitement prolongé par AC.
Le Paclitaxel est indiqué pour le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastatique, soit en association avec une anthracycline chez les patients pour qui le traitement par les anthracyclines est approprié, soit en association avec le trastuzumab, chez les patients qui surexpriment HER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) à un niveau 3+ tel que déterminé par immunohistochimie et pour qui une anthracycline n'est pas appropriée (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
En monothérapie, le Paclitaxel est indiqué pour le traitement du carcinome mammaire métastatique chez les patientes n'ayant pas répondu à un traitement standard à base d'anthracyclines ou pour lesquelles ce traitement est contre-indiqué.
Cancer bronchique non à petites cellules avancé : le Paclitaxel, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients pour lesquels une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie n'est pas indiquée.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA : le Paclitaxel est indiqué pour le traitement des patients présentant un sarcome de Kaposi (SK) avancé lié au SIDA et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur à base d'anthracyclines liposomales.
Les données limitées en matière d'efficacité vont dans le sens de cette indication ; une récapitulation des études correspondantes est présentée en Propriétés pharmacodynamiques.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Tous les patients doivent recevoir un traitement préalable par des corticostéroïdes, des antihistaminiques, et des antagonistes H2 avant de recevoir le Paclitaxel 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, par exemple :

Médicament	Dose	Administration préalable au paclitaxel
dexaméthasone	20 mg par voie orale* ou IV	Administration orale : approximativement entre 12 et 6 heures ou pour l'administration IV : entre 30 et 60 min.
diphénhydramine**	50 mg IV	30 à 60 min
cimétidine	300 mg IV	30 à 60 min
ranitidine	50 mg IV	30 à 60 min

*8-20 mg chez les patients souffrant du SK
** ou une antihistamine équivalente, par exemple, la chlorphéniramine
Pour des indications sur la dilution du produit avant l'administration, voir Précautions particulières d'élimination et de manipulation.
Le Paclitaxel doit être administré par voie intraveineuse à travers un filtre en ligne comportant une membrane microporeuse 0,22 µm (voir ci-dessous).
Chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire : bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'étude, il est recommandé d'utiliser une association thérapeutique à base de paclitaxel et de cisplatine. Deux doses de paclitaxel sont recommandées en fonction de la durée de la perfusion : du paclitaxel 175 mg/m² administré par voie intraveineuse sur 3 heures, suivi par du cisplatine à la dose de 75 mg/m² toutes les trois semaines, ou bien du paclitaxel à 135 mg/m², dans une perfusion de 24 heures, suivi par du cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles de traitement (voir Propriétés pharmacodynamiques).
Chimiothérapie de deuxième intention du cancer de l'ovaire : la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m², administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles de traitement.
Chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein : la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m², administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cycles de traitement, après un traitement par AC.
Chimiothérapie de première intention du cancer du sein : lorsqu'il est utilisé en association avec la doxorubicine (50 mg/m²), le paclitaxel doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose recommandée de paclitaxel est 220 mg/m² administrée par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre cycles de traitement (voir Propriétés pharmacodynamiques). Lorsqu'il est utilisé en association avec le trastuzumab, la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m², administrée par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles de traitement (voir Propriétés pharmacodynamiques). La perfusion de Paclitaxel peut être commencée le jour après l'administration de la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (pour la posologie détaillée du trastuzumab, (voir le Résumé des caractéristiques du produit d'Herceptin®).
Chimiothérapie de deuxième intention du cancer du sein : la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m², administrée sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre cycles de traitement.
Le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé : la dose recommandée de paclitaxel est de 175 mg/m², administrée sur une période de 3 heures, suivie par du cisplatine à 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre cycles de traitement.
Le traitement du SK lié au SIDA : la dose recommandée de paclitaxel est de 100 mg/m², administrée dans une perfusion intraveineuse sur 3 heures toutes les deux semaines.
Les doses suivantes de paclitaxel doivent être administrées en fonction de la tolérance de chaque patient.
Le Paclitaxel ne doit être ré-administré que lorsque le nombre de neutrophiles est > ou = 1500/mm³ (> ou = 1000/mm³ pour les patients souffrant du SK) et le nombre de plaquettes est > ou = 100 000/mm³ (> ou = 75 000/mm³ pour les patients souffrant du SK). Chez les patients qui présentent une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³ pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, la dose doit être diminuée de 20% pour les cycles suivants (de 25% pour les patients souffrant du SK) (voir Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients insuffisants hépatiques : les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des altérations posologiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Utilisation dans la population pédiatrique : l'utilisation du paclitaxel n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 18 ans en raison de l'absence de données en matière de tolérance et d'efficacité.
Le Paclitaxel doit être administré par voie intraveineuse à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre 0,22 µm (voir Ci-contre).Mode d'administration :
Le Paclitaxel doit exclusivement être administré sous la supervision d'un oncologue qualifié, dans des unités spécialisées dans l'administration des produits cytotoxiques.
Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Manipulation : comme tout antinéoplasique, le Paclitaxel doit être manipulé avec prudence. La dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques par du personnel ayant reçu une formation appropriée et dans un local prévu à cet effet. Cette manipulation exige le port de gants procurant une protection adéquate. Toutes les précautions devront être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Suite à une exposition topique, des sensations de picotement, de brûlure et une rougeur ont été observées. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Après inhalation, une dyspnée, une douleur thoracique, une sensation de brûlure dans la gorge et des nausées ont été rapportées. En cas de stockage au réfrigérateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon. Suite à de multiples prélèvements à l'aiguille du produit, les flacons conservent leur stabilité microbiologique, chimique et physique pendant 28 jours à 25°C. Toute autre durée et condition de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur. Des stylos de chimio dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.
Préparation pour administration intraveineuse : avant perfusion, le Paclitaxel solution à diluer pour perfusion doit être dilué, dans des conditions aseptiques, dans l'un des solutés pour perfusion suivants :
- une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%,
- une solution injectable de glucose à 5%,
- un mélange de solution injectable de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%
- une solution de Ringer injectable contenant du glucose à 5%.
Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de paclitaxel comprise entre 0,3 et 1,2 mg/ml.
La stabilité chimique et physique après dilution de la solution à perfuser a été démontrée à 5°C et à 25°C pendant 7 jours lorsqu'elle est diluée dans une solution de glucose à 5%, et pendant 14 jours lorsqu'elle est diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions d'utilisation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures entre 2 et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'aseptie dûment contrôlées et validées.
Après dilution, la solution ne doit être utilisée qu'une seule fois.
Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient dans la formulation. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. Le Paclitaxel 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ? 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure IV équipée d'un filtre monté en ligne.
Des rares cas de formation de précipité pendant les perfusions de paclitaxel, en général vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures, ont été rapportés. Bien que la cause de la formation de ce précipité n'ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de formation d'un précipité, le paclitaxel doit être utilisé dès que possible après la dilution, et il convient d'éviter toute agitation, vibration ou secousses excessives de la solution. Le kit de perfusion doit être rincé soigneusement avant emploi. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit être régulièrement inspecté et la perfusion doit être immédiatement interrompue en présence d'un précipité.
Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être relargué des poches plastifiées au PVC, des kits de perfusion ou d'autres instruments médicaux, les solutions diluées de paclitaxel doivent être conservées dans des flacons en un matériau autre que le PVC (verre, polypropylène) ou dans des poches en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré à travers des kits d'administration revêtus de polyéthylène.
L'utilisation de dispositifs de filtration (par exemple, IVEX-2) qui incorporent une tubulure courte d'entrée et/ou de sortie plastifié au PVC n'a pas entraîné de libération notable de DEHP.
Élimination : tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions de protection pour la préparation de Paclitaxel solution pour perfusion
1. La manipulation doit être réalisée dans une enceinte de protection et il convient de porter des gants de protection ainsi qu'une blouse. Si aucune enceinte de protection n'est disponible, utiliser un masque et des lunettes enveloppantes.
2. Les femmes enceintes ou les femmes qui sont susceptibles de le devenir ne doivent pas manipuler ce produit.
3. Les récipients ouverts, tels que les flacons pour injection, les flacons de perfusion et les canules, seringues, cathéters, tubes usagés ainsi que les résidus de produits cytostatiques doivent être traités comme des déchets dangereux et être éliminés conformément aux recommandations locales en vigueur pour la manipulation des DÉCHETS DANGEREUX.
4. Suivre les instructions ci-dessous en cas de déversement accidentel : - porter des vêtements de protection - le verre cassé doit être recueilli et placé dans le conteneur à DÉCHETS DANGEREUX - les surfaces contaminées doivent être rincées convenablement à grande eau - les surfaces rincées doivent ensuite être essuyées soigneusement et les matériaux utilisés pour les essuyer doivent être éliminés comme DÉCHETS DANGEREUX.
5. En cas de contact du Paclitaxel solution à diluer pour perfusion avec la peau, la zone affectée doit être rincée abondamment à l'eau froide, puis lavée à l'eau et au savon. En cas de contact avec les muqueuses, laver la zone affectée à grande eau. En cas de gêne, contacter un médecin.
6. En cas de contact du Paclitaxel solution à diluer pour perfusion avec les yeux, les laver soigneusement avec de l'eau froide. Contacter immédiatement un ophtalmologiste.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité à l'huile de ricin et à ses dérivés
Allaitement
Neutropénie < 1500 neutrophiles/mm3
Neutropénie < 1000 neutrophiles/mm3 dans le sarcome de Kaposi lié au SIDA
Infection sévère non contrôlée

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Traitement à administrer en service spécialisé
Le paclitaxel doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des produits de chimiothérapie anticancéreuse.
Surveillance médicale avec disponibilité de matériel de réanimation pendant le traitement
Un équipement de soutien approprié doit être disponible en raison de la possibilité de survenue de réactions d'hypersensibilité significatives.
Administrer une prémédication
Les patients doivent recevoir un traitement préalable par des corticoïdes, des antihistaminiques et des antagonistes de H2 (voir Posologie et mode d'administration).
Risque de réaction d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité significative caractérisées par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angioedème et une urticaire généralisée, se sont produites chez < 1% des patients recevant du paclitaxel après un traitement préalable adéquat. Ces réactions font probablement intervenir l'histamine. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, la perfusion de paclitaxel doit être immédiatement interrompue, et il convient d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réintroduire ce médicament chez ce patient.
Risque d'aplasie médullaire
La myélosuppression (principalement, une neutropénie) est la toxicité dose-limitante.
Surveillance de la formule sanguine pendant le traitement
Une surveillance fréquente des numérations sanguines doit être instaurée. Les patients ne doivent pas recevoir un nouveau cycle de traitement tant que le nombre de neutrophiles n'est pas redevenu > ou =1500/mm³ (> ou = 1000/mm³ pour les patients souffrant du SK) et tant que le nombre de plaquettes n'est pas redevenu> ou = 100 000/mm³ (> ou = 75 000/mm³ pour les patients souffrant du SK). Lors d'une étude clinique réalisée chez des patients atteints du SK, la majorité des patients recevait le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF).
Insuffisance hépatique
Les patients insuffisants hépatiques peuvent présenter un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression de Grade 3-4. Rien ne suggère que la toxicité du paclitaxel soit augmentée lorsque celui-ci est administré dans une perfusion de 3 heures à des patients dont la fonction hépatique est légèrement anormale. Lorsque le paclitaxel est administré dans une perfusion de plus longue durée, une augmentation de la myélosuppression peut être observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de mettre en évidence la possibilité d'une myélosuppression profonde (voir Posologie et mode d'administration). Il n'y a pas suffisamment de données pour recommander des modifications posologiques chez les patients présentant des insuffisances hépatiques légères à modérées (voir Propriétés pharmacocinétiques).
Cholestase sévère
Il n'y a pas de données pour les patients présentant initialement une cholestase sévère.
Insuffisance hépatique sévère
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.
Risque de trouble de la conduction cardiaque
Des anomalies sévères de la conduction cardiaque ont été rapportées rarement avec le paclitaxel en monothérapie. Il convient d'administrer un traitement approprié et de procéder à un monitorage cardiaque continu pendant les cycles de traitement consécutifs par le paclitaxel si les patients développent des anomalies significatives de la conduction pendant l'administration du paclitaxel. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont été observées pendant l'administration du paclitaxel ; les patients sont normalement asymptomatiques et ne nécessitent généralement pas de traitement. Une surveillance fréquente des signes vitaux est recommandée, en particulier pendant la première heure de perfusion du paclitaxel. Les effets cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients souffrant de CBNPC que chez les patientes souffrant d'un cancer du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé lors de l'étude clinique réalisée chez des patients atteints du SIDA et présentant un SK.
Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement initial du cancer du sein métastatique, il convient de prêter une attention particulière au monitorage de la fonction cardiaque. Les examens cardiaques suivants doivent être initialement réalisés lorsque les patients sont candidats au traitement par le paclitaxel dans le cadre de ces associations : prise des antécédents, examen physique, ECG, échocardiogramme, et/ou angiographie multiplane (MUGA). La fonction cardiaque doit continuer à être surveillée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). Cette surveillance pourra aider à identifier les patients chez qui il apparaît un dysfonctionnement cardiaque et les médecins traitants devront évaluer avec précaution la dose cumulée (mg/m²) d'anthracycline administrée lors de la prise de décisions concernant la fréquence des évaluations de la fonction ventriculaire. Lorsque les examens révèlent une détérioration de la fonction cardiaque, même en l'absence de symptômes, les médecins traitants devront évaluer soigneusement les bénéfices cliniques de la poursuite du traitement par rapport à la possibilité de production de dommages cardiaques, y compris de dommages potentiellement irréversibles. Si le traitement continue à être administré, la surveillance de la fonction cardiaque devra être plus fréquente (par exemple, tous les 1-2 cycles). Pour plus d'informations, voir le Résumé des caractéristiques du produit d'Herceptin® ou de la doxorubicine.
Risque de neuropathie périphérique
Bien que la neuropathie périphérique soit fréquemment observée, il est rare de voir apparaître des symptômes sévères. Dans les cas sévères, une diminution de 20% de la dose (25% pour les patients souffrant du SK) est recommandée pour tous les cycles de traitement consécutifs par le paclitaxel. Chez les patients souffrant du CBNPC et chez les patientes souffrant du cancer de l'ovaire, l'administration du paclitaxel dans une perfusion de trois heures en association avec le cisplatine a entraîné une plus grande incidence de neurotoxicité sévère que l'administration du paclitaxel ou du cyclophosphamide en monothérapie, suivie de l'administration du cisplatine.
Ne pas administrer par voie intra-artérielle
Des réactions tissulaires sévères ont été observées après une administration intra-artérielle lors d'études animales ayant évalué la tolérance locale ; il convient donc d'user d'une prudence extrême de manière à éviter toute administration intra-artérielle du paclitaxel.
Radiothérapie pulmonaire
Le paclitaxel en association avec la radiothérapie du poumon, quel que soit l'ordre chronologique de ces traitements, peut contribuer à l'apparition d'une pneumopathie interstitielle.
Tenir compte de la teneur en alcool
Étant donné que le Paclitaxel solution à diluer pour perfusion contient de l'éthanol (391 mg/ml), il convient de prendre en compte les effets potentiels de celui-ci sur le SNC et sur d'autres systèmes.
Risque de réaction d'hypersensibilité à l'huile de ricin
Le Paclitaxel solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin polyoxyléthylénée (527 mg/ml) qui peut entraîner des réactions allergiques sévères.
Risque de colite pseudomembraneuse
De rares cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, y compris chez des patients qui n'ont pas été traités de façon concomitante par des antibiotiques. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel de cas de diarrhées sévères ou persistantes survenant pendant ou peu après le traitement par le paclitaxel.
Sarcome de Kaposi
Chez les patients souffrant du SK, les cas de mucosite sévère sont rares. Si des réactions sévères se manifestent, la dose de paclitaxel doit être diminuée de 25%.
Médicament mutagène
Le paclitaxel s'est avéré tératogène, embryotoxique et mutagène dans un grand nombre de systèmes expérimentaux.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
les patients sexuellement actifs des deux sexes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et jusqu'à six mois après la fin du traitement (voir Grossesse et Allaitement).
La contraception hormonale est contre-indiquée dans les cas de tumeurs à récepteurs hormonaux positifs.
Risque sur la fertilité masculine
Le paclitaxel a induit une stérilité chez des rats mâles (voir Données de sécurité préclinique). La pertinence de cette observation pour l'homme est inconnue. Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la cryo-conservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel du fait de la possibilité de stérilité irréversible.
Compatibilité avec certains solvants
Avant perfusion, le Paclitaxel solution à diluer pour perfusion doit être dilué, dans des conditions aseptiques, dans l'un des solutés pour perfusion suivants :
- une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%,
- une solution injectable de glucose à 5%,
- un mélange de solution injectable de glucose à 5% et de chlorure de sodium à 0,9%
- une solution de Ringer injectable contenant du glucose à 5%.
Compatibilité avec certains matériaux
Pour minimiser l'exposition du patient au DEHP qui peut être relargué des poches plastifiées au PVC, des kits de perfusion ou d'autres instruments médicaux, les solutions diluées de paclitaxel doivent être conservées dans des flacons en un matériau autre que le PVC (verre, polypropylène) ou dans des poches en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administré à travers des kits d'administration revêtus de polyéthylène.
L'utilisation de dispositifs de filtration (par exemple, IVEX-2) qui incorporent une tubulure courte d'entrée et/ou de sortie plastifié au PVC n'a pas entraîné de libération notable de DEHP.
Incompatibilité avec certains matériaux
Dans des récipients plastifiés au chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylée peut entraîner un relargage du DEHP (di-(2-éthylhexyl)phthalate) en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration du paclitaxel dilué doivent être réalisés à l'aide d'équipement ne contenant pas de PVC.