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GEMCITABINE ACCORD 2000 mg pdre p sol p perf

FORME

COMPOSITION

	par flacon(s)
gemcitabine chlorhydrate
Exprimé en gemcitabine	2000 mg

Excipients : mannitol, sodium acétate trihydrate, sodium hydroxyde pH 2,9 à 3,1 (pour une solution à 40 mg/ml dans duchlorure de sodium 0,9 %)., acide chlorhydrique 37 %, sodium.

INDICATIONS

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dans l'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Posologie recommandée :- Cancer de la vessie :
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.- Cancer du pancréas :
La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.- Cancer bronchique non à petites cellules :
En monothérapie
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée par une perfusion IV de 30 minutes. L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une periode de repos d'une semaine. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
En association :
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours 1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75-100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.- Cancer du sein :
En association :
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il est recommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusion IV d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1500/µl avant l'instauration de la gemcitabine en association avec le paclitaxel.- Cancer de l'ovaire :
En association :
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'une toxicité :
- Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique :
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être réalisés afin de détecter une toxicité non-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient. En général, en cas de toxicité nonhématologique sévère (Grade 3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra être différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.
- Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique :
Initiation d'un cycle :
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : numération formule sanguine et taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1500 /µl et un nombre de plaquettes d'au moins 100 000/µl.
Au cours d'un cycle :
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront être adaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou en association avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose moyenne
>1 000	et	>100 000	100
500 - 1 000	ou	50 000 - 100 000	75
<500	ou	<50 000	aucune dose *

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle avant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500/µl et que le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000/µl.Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel au cours d'un cycle dans le cancer du sein

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose moyenne
>=1200	et	> 75 000	100
1 000 -<1 200	ou	50 000 - 75 000	75
700 - < 1000	et	>= 50 000	50
< 700	ou	< 50 000	aucune dose *

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose moyenne
> 1 500	et	>= 100 000	100
1 000 - 1 500	ou	75 000 - 100 000	50
< 1 000	ou	< 75 000	aucune dose *

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolu de granulocytes aura atteint au moins 1500/µl et que le nombre de plaquettes aura atteint 100 000/µl.Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicité hématologique, pour toutes les indications :
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale du premier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantes seraient observées :
. Nombre absolu de granulocytes < 500/µl pendant plus de 5 jours.
. Nombre absolu de granulocytes < 100/µl pendant plus de 3 jours.
. Neutropénie fébrile.
. Plaquettes < 25 000/µl.
. Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.Populations particulières :
- Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques :
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
- Patients âgés (> 65 ans) :
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de 65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, il n'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patients âgés (Propriétés pharmacocinétiques).
- Enfants (< 18 ans) :
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.Méthode d'administration :
La gemcitabine est bien toléré au cours de la perfusion et peut être administré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devra généralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patient après l'administration.
Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique Modalités manipulation/Elimination.Modalités manipulation/Elimination :
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables sans conservateurs. Bien qu'aucune incompatibilité n'ait été démontrée, il est néanmoins recommandé de ne pas mélanger les solutions de gemcitabine avec d'autres médicaments. Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.
On devra éviter de reconstituer la solution à des concentrations supérieures à 38 mg/ml car la dissolution risque d'être incomplète.
Reconstitution : ajouter au moins 50 ml de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % au flacon à 2000 mg.
Agiter jusqu'à dissolution. Les solutions de gemcitabine peuvent être administrées comme préparées ci-dessus ou être diluées avec du chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 %.
Avant d'être administrées, les substances pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.
Comme tout cytostatique, le chlorhydrate de gemcitabine doit être manipulé avec prudence. Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.
- Elimination :
Des précautions appropriées doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour la reconstitution du médicament. Tout produit en poudre non utilisé ou matériel contaminé doit être placé dans un sac poubelle pour produits dangereux. Les objets blessants (aiguilles, seringues, flacons ou autres) doivent être disposés dans un récipient rigide approprié. Le personnel chargé du recueil et de l'élimination de ces déchets doit être informé des risques encourus. Tous les déchets devront être incinérés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Sujet de moins de 18 ans
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
Respecter le schéma posologique
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Risque d'aplasie médullaire
La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (cf Posologie). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Surveillance de la formule sanguine avant et pendant le traitement
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet avant chaque administration d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée. Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
Insuffisance médullaire
Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Chimiothérapie combinée
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Posologie/Mode d'administration).
Métastase hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Antécédent d'hépatite
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Antécédent d'alcoolisme
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Antécédent de cirrhose hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement
Un contrôle des fonctions hépatiques (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Insuffisance rénale
- La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients.
Surveillance de la fonction rénale pendant le traitement
Un contrôle des fonctions rénales (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Radiothérapie
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou <= 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (cf Interactions pour les détails et recommandations d'utilisation).
Vaccination
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (cf Interactions).
Antécédent de maladie cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'événements cardiovasculaires.
Risque d'oedème pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de pneumopathie interstitielle
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (cf Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Risque sur la fertilité masculine
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (cf Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (cf Grossesse/Allaitement).
Homme en âge de procréer
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (cf Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (cf Grossesse/Allaitement).
Sujet sous régime hyposodé ou désodé
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hypersodé strict.
Compatibilité avec certains solvants
Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables sans conservateurs. Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.
Incompatibilité avec tous les médicaments
Bien qu'aucune incompatibilité n'ait été démontrée, il est néanmoins recommandé de ne pas mélanger les solutions de gemcitabine avec d'autres médicaments.