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GEMCITABINE ACCORD 200 mg pdre p sol p perf

FORME

COMPOSITION

	par 1 ml
gemcitabine chlorhydrate
Exprimé en gemcitabine	200 mg

Excipients : mannitol, sodium acétate trihydrate, sodium hydroxyde qs pH, acide chlorhydrique 37 % qs pH.

INDICATIONS

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessie localement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteints d'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial de l'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec le carboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sans récidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base de sels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans le cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci est cliniquement contre-indiquée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Adulte :
- Cancer bronchique non à petites cellules :
En monochimiothérapie :
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée par une perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d'une semaine de repos. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose, avant chaque administration de la chimiothérapie, pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
En association :
La gemcitabine en association avec le cisplatine peut être administrée selon deux schémas posologiques ; l'un est basé sur des cycles de 3 semaines, l'autre sur des cycles de 4 semaines.
L'administration par cycles de 3 semaines est le schéma usuel ; le cycle de 3 semaines comprend une administration de 1250 mg/m2 de gemcitabine en perfusion IV de 30 minutes, les jours 1 et 8, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 21 jours. Ce cycle de 3 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le cycle de 4 semaines comprend une administration de 1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion IV de 30 minutes, les jours 1, 8 et 15, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.- Adénocarcinome du pancréas :
La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives, suivie d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant 3 semaines consécutives, suivie d'une semaine de repos. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients à la gemcitabine.- Cancer de la vessie au stade invasif :
En association :
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1,8 et 15, suivie d'une semaine de repos pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J2. Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction ou un report de la dose avant chaque administration de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Dans une étude clinique, en association au cisplatine à la dose de 100 mg/m2, la myélosuppression a été plus importante.- Cancer du sein :
Utilisation en association avec le paclitaxel :
Administration au jour 1 du paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion intraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours.
Une réduction de dose pendant ou avant chaque cycle pourra être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.- Quelle que soit l'indication :
Les patients recevant de la gemcitabine doivent être soumis, avant chaque administration, à une surveillance hématologique : numération formule sanguine et plaquettes. Si nécessaire, la dose de gemcitabine sera adaptée comme indiqué ci-dessous :

Nombre absolu de granulocytes (x1 000 000/l)		Nombre de plaquettes (x1 000 000/l)	% de la dose totale
>1 000	et	>100 000	100
500 - 1 000	ou	50 000 - 100 000	75
<500	ou	<50 000	0

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique et rénale devront être faits afin de détecter une toxicité non hématologique. Les doses pourront être réduites avant chaque administration de la chimiothérapie, en fonction de la tolérance individuelle des patients.
Le traitement pourra être suspendu, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.Patients âgés :
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients de plus de 65 ans. Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'âge n'a pas d'effet sur le métabolisme du médicament.Enfants :
La gemcitabine a été étudiée chez les enfants dans des études limitées de phase l et de phase II dans différents types de tumeur. Les données de ces études ne permettent pas de définir le rapport bénéfice / risque et la dose de la gemcitabine chez les enfants.Mode d'administration :
Voie intraveineuse stricte.
La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et est généralement facile à administrer. Les cas de réaction au site de l'injection sont rares ; aucun cas de nécrose cutanée n'a été rapporté.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, no 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables sans conservateurs. Bien qu'aucune incompatibilité n'ait été démontrée, il est néanmoins recommandé de ne pas mélanger les solutions de gemcitabine avec d'autres médicaments. Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.
Reconstitution : ajouter au moins 5 ml de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % au flacon à 200 mg ou au moins 25 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables, au flacon à 1000 mg. Agiter jusqu'à dissolution. Les solutions de gemcitabine peuvent être administrées comme préparées ci-dessus ou être diluées avec du chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9 %.
Avant d'être administrées, les substances pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.
Comme tout cytostatique, le chlorhydrate de gemcitabine doit être manipulé avec prudence. Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques
Elimination :
Des précautions appropriées doivent être prises lors de l'élimination du matériel utilisé pour la reconstitution du médicament. Tout produit en poudre non utilisé ou matériel contaminé doit être placé dans un sac poubelle pour produits dangereux. Les objets blessants (aiguilles, seringues, flacons ou autres) doivent être disposés dans un récipient rigide approprié. Le personnel chargé du recueil et de l'élimination de ces déchets doit être informé des risques encourus. Tous les déchets devront être incinérés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Allaitement

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Sujet de moins de 18 ans
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans en raison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
Respecter le schéma posologique
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Risque d'aplasie médullaire
La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée (cf Posologie). Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Surveillance de la formule sanguine avant et pendant le traitement
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet avant chaque administration d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée. Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt du traitement.
Insuffisance médullaire
Le traitement doit être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Chimiothérapie combinée
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients (cf Posologie/Mode d'administration).
Métastase hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Antécédent d'hépatite
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Antécédent d'alcoolisme
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Antécédent de cirrhose hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement
Un contrôle des fonctions hépatiques (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Insuffisance rénale
- La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients.
Surveillance de la fonction rénale pendant le traitement
Un contrôle des fonctions rénales (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.
Radiothérapie
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou <= 7 jours d'intervalle) : une toxicité a été rapportée (cf Interactions pour les détails et recommandations d'utilisation).
Vaccination
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (cf Interactions).
Antécédent de maladie cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d'événements cardiovasculaires.
Risque d'oedème pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de pneumopathie interstitielle
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Risque de syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant la gemcitabine (cf Effets indésirables). La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Risque sur la fertilité masculine
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (cf Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (cf Grossesse/Allaitement).
Homme en âge de procréer
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogenèse chez les souris mâles (cf Sécurité préclinique). Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à la gemcitabine (cf Grossesse/Allaitement).
Sujet sous régime hyposodé ou désodé
Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hypersodé strict.
Compatibilité avec certains solvants
Le seul diluant recommandé pour reconstituer la poudre stérile de gemcitabine est le chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables sans conservateurs. Pour des raisons de solubilité, la limite supérieure de concentration de la gemcitabine après reconstitution est de 40 mg/ml. La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est à éviter en raison d'une dissolution incomplète.
Incompatibilité avec tous les médicaments
Bien qu'aucune incompatibilité n'ait été démontrée, il est néanmoins recommandé de ne pas mélanger les solutions de gemcitabine avec d'autres médicaments.