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HELIXATE NEXGEN 3000 UI pdre/solv p sol inj

FORME

COMPOSITION

	par 1 flacon poudre
octocog alfa (Le facteur VIII de coagulation humain (octocog alfa) est produit par la technique de l'ADN recombinant (ADNr) sur cellules de rein de hamster nouveau-né contenant le gène du facteur VIII humain).	3000 UI

Excipients : glycine, sodium chlorure, calcium chlorure, histidine, polysorbate 80, saccharose, protéines de souris, protéines de hamster, sodium. par 1 flacon solvant :
Excipients : eau ppi.

	par 1 ml reconstitué
octocog alfa Le facteur VIII de coagulation humain est produit par la technique de l'ADN recombinant (ADNr) sur cellules de rein de hamster nouveau-né contenant le gène du facteur VIII humain.	600 UI

Excipients : glycine, sodium chlorure, calcium chlorure, histidine, polysorbate 80, saccharose, protéines de souris, protéines de hamster, eau ppi.

INDICATIONS

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
Cette préparation ne contient pas de facteur von Willebrand et ne doit donc pas être utilisée dans le traitement de la maladie de Willebrand.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être initié sous la surv+eillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Posologie :
Le nombre d'unités de facteur VIII administré est exprimé en unités internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (par rapport à un standard international pour le facteur VIII plasmatique). Une unité internationale (UI) de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans 1 ml de plasma humain normal.
Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII se base sur le résultat empirique qu'une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 1,5 % à 2,5 %. La dose nécessaire est déterminée en utilisant les formules suivantes :
Nb d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% de la normale) x 0,5.
Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la normale) = 2 × nb d'UI administrées/poids corporel (kg)
- Traitement à la demande
Les doses, la fréquence des injections et la durée du traitement substitutif doivent être adaptées en fonction des besoins du patient (poids, sévérité des troubles de l'hémostase, site et importance de l'hémorragie, présence éventuelle d'inhibiteurs et taux de facteur VIII souhaité).
Le tableau suivant donne, à titre indicatif, des valeurs minimales du taux plasmatique de facteur VIII à obtenir. Dans les différentes situations hémorragiques décrites, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

Importance de l'hémorragie/type d'acte chirurgical	Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII (% ou UI/dl)	Fréquence des injections (heures) et durée du traitement (jours)
Hémorragie
Hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale	20 à 40	Répéter toutes les 12 à 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique indiquée par la sédation de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation.
Hémarthrose et hémorragie musculaire plus étendue ou hématome.	30 à 60	Répéter la perfusion toutes les12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité.
Episodes hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital tels que hémorragie intracrânienne, hémorragie du pharynx, hémorragie abdominale sévère.	60 à 100	Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à la disparition de la menace vitale.
Chirurgie
Mineure dont extraction dentaire	30 à 60	Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation.
Majeure	80 à 100 (pré et post-opératoire)	a) En bolus : Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à obtention d'une cicatrisation suffisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité en facteur VIII entre 30 et 60 %. b) En perfusion continue : Augmenter l'activité du facteur VIII avant chirurgie par un bolus initial immédiatement suivi d'une perfusion continue (en UI/Kg/h) en fonction de la clairance du patient et des taux de facteur VIII à atteindre pendant au moins 7 jours.

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique constatée. Dans certaines circonstances, des doses plus importantes que celles calculées peuvent être nécessaires, surtout lors de la première administration.
Au cours du traitement, une mesure appropriée des taux de facteur VIII est recommandée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence à laquelle répéter les perfusions. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un suivi précis du traitement substitutif par l'intermédiaire d'une analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.
Les réponses individuelles des patients au facteur VIII peuvent varier, entraînant différents taux de récupération in vivo et différentes demi-vies.
Perfusion continue
Une étude clinique menée chez des patients adultes atteints d'hémophilie A ayant subi une intervention chirurgicale lourde a montré que Helixate NexGen peut être utilisé en perfusion continue en chirurgie (en pré-, per- et postopératoire). Dans cette étude, l'héparine a été utilisée pour prévenir la survenue de thrombophlébites au site de perfusion comme lors de toute perfusion intraveineuse à long terme. Pour le calcul de la vitesse de perfusion initiale, la clairance peut être calculée en traçant une courbe de décroissance avant chirurgie ou en se basant sur une valeur moyenne de la population (3,0-3,5 ml/h/kg) puis en effectuant un ajustement en conséquence. La vitesse de perfusion (en UI/kg/h) = clairance (en ml/h/kg) x taux de facteur VIII à atteindre (en UI/ml).
La stabilité de la perfusion continue, clinique et in vitro a été démontrée à l'aide de pompes ambulatoires munies d'un réservoir en PVC. Helixate NexGen contient un faible taux de polysorbate-80, excipient connu pour augmenter le taux d'extraction du di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) à partir des matériaux en chlorure de polyvinyle (PVC). Cet élément devra être pris en compte lors d'une administration en perfusion continue.
- Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long-terme des hémorragies chez des patients hémophiles A sévères, la posologie usuelle est de 20 à 40 UI d'Helixate NexGen par kg de poids corporel, administrée tous les 2 à 3 jours. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
- Population pédiatrique
Les données ont été obtenues à partir d'études cliniques réalisées chez 61 enfants âgés de moins de 6 ans et d'études non-interventionnelles chez des enfants de tout âge.
- Cas des patients avec inhibiteurs :
Les patients doivent être suivis à la recherche du développement d'inhibiteur du facteur VIII.
Si le taux d'activité facteur VIII plasmatique n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées par des doses appropriées, la présence d'un inhibiteur du facteur VIII doit être recherchée à l'aide des tests biologiques.
Si un inhibiteur est présent à un titre inférieur à 10 unités Bethesda (UB) par ml, l'administration d'une dose supplémentaire de facteur VIII recombinant peut neutraliser l'inhibiteur et permettre de continuer à obtenir une réponse clinique au traitement par Helixate NexGen.
Toutefois, en présence d'un inhibiteur, les doses nécessaires sont variables et doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient et du dosage de l'activité plasmatique du facteur VIII.
Chez les patients dont le titre de l'inhibiteur est supérieur à 10 UB ou ayant une forte réponse anamnestique, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique activé ou d'un facteur VII activé recombinant (rFVIIa) doit être envisagé. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter les patients atteints d'hémophilie A.Mode d'administration :
* Voie intraveineuse.
Helixate NexGen doit être injecté par voie intraveineuse sur plusieurs minutes. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse de perfusion maximale : 2 ml/min).
* Perfusion continue
Helixate NexGen peut être administré en perfusion continue. La vitesse de perfusion devra être calculée en fonction de la clairance et du taux de facteur VIII à atteindre.
Exemple: pour un patient de 75 kg dont la clairance est de 3 ml/h/kg, la vitesse de perfusion initiale serait de 3 UI/h/kg pour obtenir un taux de FVIII de 100%. Pour calculer en ml/heure, il convient de multiplier la vitesse de perfusion en UI/h/kg, par le rapport [kg de poids corporel/concentration de la solution (UI/ml)].
Exemples de calcul de la vitesse de perfusion pour une perfusion continue après une injection initiale en bolus

	Taux de facteur VIII plasmatique à atteindre	Vitesse de perfusion UI/h/kg	Vitesse de perfusion pour un patient de 75 kg (en ml/h)	Vitesse de perfusion pour un patient de 75 kg (en ml/h)	Vitesse de perfusion pour un patient de 75 kg (en ml/h)
Clairance : 3 ml/h/kg			Concentration de la solution de rFVIII 100 UI/ml	Concentration de la solution de rFVIII 200 UI/ml	Concentration de la solution de rFVIII 400 UI/ml
	100% (1 UI/ml)	3,0	2,25	1,125	0,56
	60% (0,6 UI/ml)	1,8	1,35	0,68	0,34
	40% (0,4 UI/ml)	1,2	0,9	0,45	0,225

Des vitesses de perfusion plus élevées peuvent s'avérer nécessaires dans les cas où la clairance est accélérée lors d'hémorragies importantes ou de lésions tissulaires étendues lors d'interventions chirurgicales.
Après une première perfusion continue de 24 heures, la clairance devra être recalculée tous les jours en utilisant l'équation de l'état d'équilibre en fonction du niveau de facteur VIII mesuré et de la vitesse de perfusion à l'aide de l'équation suivante :
Clairance = vitesse de perfusion/taux réel de FVIII.
En cas de perfusion continue, les poches de perfusion doivent être changées toutes les 24 heures.Modalités de manipulation :
Les instructions détaillées pour la préparation et l'administration sont présentées dans la notice d'Helixate NexGen.
La poudre d'Helixate NexGen doit uniquement être reconstituée avec le solvant fourni (5 ml d'eau pour préparations injectables) en utilisant le dispositif de transfert stérile avec filtre Mix2vial. La reconstitution devra être effectuée conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en se conformant aux règles d'asepsie. Mélanger doucement le flacon jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Après reconstitution la solution est claire. Ne pas utiliser Helixate NexGen si vous observez des particules visibles ou un trouble.
Après reconstitution, la solution est aspirée au travers du dispositif de transfert avec filtre Mix2vial dans la seringue stérile à usage unique (tous les deux fournis).
Utiliser le nécessaire d'administration fourni pour injection intraveineuse.
En cas de perfusion continue, la solution doit être préparée sous conditions aseptiques.
Pour usage unique seulement. Toute solution non utilisée doit être jetée.
Tout produit non utilisé doit être éliminé.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité aux protéines de hamster
Hypersensibilité aux protéines de souris

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de réaction d'hypersensibilité
Comme pour tout produit d'origine protéique administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être informés que l'apparition éventuelle d'une oppression thoracique, de sensations vertigineuses, d'une hypotension légère et de nausées pendant la perfusion peuvent constituer les signes précoces de réactions d'hypersensibilité et anaphylactiques.
Un traitement symptomatique et le traitement de l'hypersensibilité devront être instaurés. En cas de survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, l'injection ou la perfusion doit être immédiatement arrêtée et les patients doivent contacter leur médecin. En cas de choc, le traitement relatif à l'état de choc devra être instauré.
Information du patient
Comme pour tout produit d'origine protéique administré par voie intraveineuse, des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles. Les patients doivent être informés que l'apparition éventuelle d'une oppression thoracique, de sensations vertigineuses, d'une hypotension légère et de nausées pendant la perfusion peuvent constituer les signes précoces de réactions d'hypersensibilité et anaphylactiques.
En cas de survenue de réactions allergiques ou anaphylactiques, l'injection ou la perfusion doit être immédiatement arrêtée et les patients doivent contacter leur médecin.
Risque de formation d'anticorps
La formation d'anticorps neutralisant (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII et sont quantifiés en unités Bethesda modifiées (UB) par ml de plasma. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé, entre autres, à l'exposition au facteur VIII et aux facteurs génétiques ; ce risque est le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition à l'antigène. Plus rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après changement d'un facteur VIII recombinant par un autre chez des patients préalablement traités présentant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents d'inhibiteurs.
Interchangeabilité
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après changement d'un facteur VIII recombinant par un autre chez des patients préalablement traités présentant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents d'inhibiteurs.
Formation d'anticorps inhibiteur, antécédent
Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après changement d'un facteur VIII recombinant par un autre chez des patients préalablement traités présentant plus de 100 jours d'exposition et des antécédents d'inhibiteurs.
Surveillance clinique pendant le traitement
Les patients traités par du facteur VIII recombinant doivent être surveillés attentivement cliniquement, et à l'aide de tests biologiques appropriés, afin de dépister le développement d'inhibiteurs (Cf. Effets secondaires).
Surveillance du titre de l'inhibiteur pendant le traitement
Les patients traités par du facteur VIII recombinant doivent être surveillés attentivement cliniquement, et à l'aide de tests biologiques appropriés, afin de dépister le développement d'inhibiteurs (Cf. Effets secondaires).
Patient traité par perfusion continue
Dans une étude clinique portant sur l'utilisation de perfusion continue en chirurgie, l'héparine a été utilisée pour prévenir la survenue de thrombophlébite au site de perfusion, comme lors de toute perfusion intraveineuse à long terme.
Traçabilité recommandée
Dans l'intérêt des patients, il est recommandé, lorsque cela est possible, qu'à chaque administration d'helixate nexgen, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés.
Traitement compatible avec un régime hyposodé
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, soit essentiellement du "sodium libre".
Surveillance par un médecin spécialisé en début de traitement
Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Incompatibilité : à n'utiliser qu'avec le nécessaire d'administration fourni
- Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en mode de manipulation. Seul les nécessaires d'administration fournis peuvent être utilisés car des échecs au traitement ont été observés suite à l'adsorption du facteur VIII humain de coagulation sur la surface interne de certains systèmes de perfusion.
Incompatibilité : à n'utiliser qu'avec le solvant fourni
- La poudre d'Helixate NexGen doit uniquement être reconstituée avec le solvant fourni (5 ml d'eau pour préparations injectables) en utilisant le dispositif de transfert stérile avec filtre Mix2vial. La reconstitution devra être effectuée conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier en se conformant aux règles d'asepsie. Mélanger doucement le flacon jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Après reconstitution la solution est claire. Ne pas utiliser Helixate NexGen si vous observez des particules visibles ou un trouble.
- Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en mode de manipulation. Seul les nécessaires d'administration fournis peuvent être utilisés car des échecs au traitement ont été observés suite à l'adsorption du facteur VIII humain de coagulation sur la surface interne de certains systèmes de perfusion.
Incompatibilité avec tous les médicaments
- Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés en mode de manipulation.