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TEMOZOLOMIDE MYLAN 20 mg gél

FORME

COMPOSITION

	par 1 gélule
témozolomide	20 mg

Excipients : lactose anhydre, sodium carboxyméthylamidon de type A, silice colloïdale anhydre, acide tartrique, acide stéarique, gélatine, titane dioxyde, encre pour impression, laque, propylèneglycol, titane dioxyde, jaune orangé S laque aluminique.

INDICATIONS

Temozolomide Mylan gélules est indiqué pour le traitement :
- des patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie (RT) puis en traitement en monothérapie.
- des enfants à partir de 3 ans, des adolescents et des patients adultes atteints d'un gliome malin, tel que glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une récidive ou une progression après un traitement standard.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Temozolomide Mylan gélules doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Un traitement antiémétique peut être administré (voir Mises en garde et précautions d'emploi).- Adulte avec un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Temozolomide Mylan gélules est administré en association avec la radiothérapie focale (phase concomitante), suivi de témozolomide (TMZ) en monothérapie jusqu'à 6 cycles (phase de monothérapie).Phase concomitante :
TMZ est administré par voie orale à une dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 42 jours, en association à la radiothérapie focale (60 Gy administrés en 30 fractions). Aucune réduction de dose n'est recommandée, mais le report ou l'interruption de l'administration de TMZ doivent être décidés de manière hebdomadaire selon des critères de toxicité hématologique et non hématologique.
L'administration de TMZ peut être prolongée au-delà de la période concomitante de 42 jours (jusqu' à 49 jours) si toutes les conditions suivantes sont satisfaites :
- Taux de neutrophiles (PNN [en valeur absolue]) >= 1500/mm3.
- Taux de plaquettes >= 100 000/mm3.
- Toxicité non hématologique selon la classification « Common Toxicity Criteria » (CTC) <= grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration de TMZ doit être interrompue temporairement ou arrêtée définitivement pendant la phase concomitante selon les critères de toxicité hématologique et non hématologique tels que décrits dans le tableau 1.
Tableau 1 : Interruption temporaire ou arrêt définitif du traitement par témozolomide pendant la phase concomitante par radiothérapie et témozolomide (TMZ)

Toxicité	Interruption temporaire* du TMZ	Arrêt définitif du TMZ
Taux de neutrophiles (en valeur absolue)	>=500 et <1500/mm3	<500/mm3
Taux de plaquettes	>=10 000 et <100 000/mm3	<10 000/mm3
Toxicité non hématologique "CTC" (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)	grade 2 CTC	grade 3 ou 4 CTC

*Le traitement concomitant avec TMZ peut être repris lorsque toutes les conditions suivantes sont rencontrées : taux de neutrophiles (en valeur absolue) >= 1500/mm3 ; taux de plaquettes >= 100 000/mm3 ; toxicité non hématologique CTC <= grade 1 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements).Phase de monothérapie :
Quatre semaines après avoir terminé la phase concomitante de traitement par TMZ + radiothérapie, le TMZ est administré jusqu'à 6 cycles de traitement en monothérapie. La dose pendant le cycle 1 (monothérapie) est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours, suivis de 23 jours sans traitement. Au début du cycle 2, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non hématologique CTC pour le cycle 1 est de grade <= 2 (excepté pour l'alopécie, les nausées et les vomissements), le taux de neutrophiles (PNN) en valeur absolue est >= 1500/mm3, et si le taux de plaquettes est >= 100 000/mm3. Si la dose n'est pas augmentée au cycle 2, l'augmentation ne doit pas être effectuée aux cycles suivants. Une fois augmentée, la dose demeure à 200 mg/m² par jour pour les 5 premiers jours de chaque cycle suivant, à moins qu'une toxicité apparaisse. Les diminutions de dose et les arrêts pendant la phase de monothérapie doivent être effectuées selon les tableaux 2 et 3.
Pendant le traitement, une numération formule sanguine complète doit être effectuée au jour 22 (21 jours après la première dose de TMZ). La dose doit être réduite ou l'administration interrompue selon le tableau 3.
Tableau 2 : Différents niveaux de dose de TMZ pour le traitement en monothérapie :

Niveau de dose	Dose (mg/m²/jour)	Remarques
-1	100	Diminution pour toxicité antérieure
0	150	Dose pendant le cycle 1
1	200	Dose pendant les cycles 2 à 6 en l'absence de toxicité

Tableau 3 : Diminution de dose de TMZ ou arrêt pendant le traitement en monothérapie :

Toxicité	Diminution de TMZ d'un niveau de dose*	Arrêt de TMZ
Taux de neutrophiles (en valeur absolue)	<1000/mm3	Voir annotation **
Taux de plaquettes	<50 000/mm3	Voir annotation **
Toxicité non hématologique "CTC" (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements)	grade 3 CTC	grade 4** CTC

*Les niveaux de dose de TMZ sont listés dans le tableau 2.
**Le TMZ doit être arrêté si :
- le niveau de posologie - 1 (100 mg/m²) provoque toujours une toxicité inacceptable,
- la même toxicité non hématologique grade 3 (excepté pour l'alopécie, les nausées, les vomissements) se reproduit après réduction de posologie.- Patients adultes et enfants âgés de 3 ans ou plus atteints de Gliome malin en progression ou récidive :
Un cycle de traitement comprend 28 jours. Chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable, Le TMZ est administré par voie orale à la dose de 200 mg/m² une fois par jour pendant les 5 premiers jours du cycle, puis le traitement devra être arrêté pendant les 23 jours suivants (total de 28 jours). Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie préalable, la dose initiale est de 150 mg/m² une fois par jour, puis est augmentée lors du second cycle à 200 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours, s'il n'y a pas de toxicité hématologique (voir Mises en garde/Précautions d'emploi).Populations spéciales :
Enfant :
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, le TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive. Il n'y a pas d'expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez l'enfant de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés est très limitée (voir Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale :
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child) ou d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque le TMZ est administré chez ces patients.
Patients âgés :
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients âgés de 19 à 78 ans, la clairance du TMZ n'est pas affectée par l'âge. Cependant, les patients âgés (> 70 ans) semblent avoir un risque augmenté de neutropénie et thrombocytopénie (voir Mises en garde et précautions d'emploi).Mode d'administration :
Temozolomide Mylan gélules doit être administré à jeun.
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau, mais ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Si des vomissements surviennent après l'administration de la dose, ne pas administrer une deuxième dose le même jour.Modalités de manipulation :
Les gélules ne doivent pas être ouvertes. Lorsqu'une gélule est détériorée, tout contact entre la poudre et la peau ou les muqueuses doit être évité. En cas de contact de Temozolomide Mylan avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon.
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

CONTRE-INDICATIONS

Absolue(s) :

Hypersensibilité à l'un des composants
Hypersensibilité à la dacarbazine ou au témozolomide
Aplasie médullaire
Intolérance génétique au galactose
Déficit en lactase
Malabsorption du glucose et du galactose, syndrome (de)

MISES EN GARDE et PRECAUTIONS D'EMPLOI

Risque de pneumonie à Pneumocystis carinii
Dans un essai pilote les patients ayant reçu du témozolomide (TMZ) de manière concomitante avec la radiothérapie (RT) sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis carinii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les patients recevant du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de grade < ou = 1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand le TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant du TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC quelque soit le schéma de traitement.
Radiothérapie
Dans un essai pilote les patients ayant reçu du témozolomide (TMZ) de manière concomitante avec la radiothérapie (RT) sur un schéma prolongé de 42 jours ont montré un risque particulier de développer des pneumonies à Pneumocystis carinii (PPC). Ainsi, une prophylaxie pour la pneumonie à PPC est-elle requise pour tous les patients recevant du TMZ de manière concomitante à la radiothérapie pour les 42 jours de traitement (avec un maximum de 49 jours) quelque soit le taux de lymphocytes. Si une lymphopénie se produit, ils doivent continuer la prophylaxie jusqu'à retrouver une lymphopénie de grade < ou = 1.
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand le TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant du TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC quelque soit le schéma de traitement.
Patient traité par stéroïdes
Il peut y avoir une fréquence plus importante de PPC quand TMZ est administré selon un schéma de traitement plus long. Néanmoins, tous les patients recevant TMZ, particulièrement les patients recevant des stéroïdes, doivent être surveillés attentivement concernant le développement de PPC quelque soit le schéma de traitement.
Risque de myélodysplasie
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir Effets indésirables).
Risque de cancer secondaire
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir Effets indésirables).
Risque de leucémie
Des cas de syndromes myélodysplasiques et de tumeurs malignes secondaires, incluant la leucémie myéloïde, ont également été observés, très rarement (voir Effets indésirables).
Risque de nausée
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ :
- Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
- Patients avec un gliome malin en progression ou récidive :
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (grades 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Risque de vomissement
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ :
- Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
- Patients avec un gliome malin en progression ou récidive :
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (grades 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Traitement antiémétique à associer
Les nausées et les vomissements sont très fréquemment associés au TMZ.
Un traitement antiémétique peut être administré avant ou après administration de TMZ.
- Patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué :
Une prophylaxie antiémétique est recommandée avant la dose initiale en phase concomitante. Une telle prophylaxie est fortement recommandée pendant la phase de monothérapie.
- Patients avec un gliome malin en progression ou récidive :
Les patients qui ont eu des vomissements sévères (grades 3 ou 4) au cours des cycles de traitement antérieurs peuvent nécessiter un traitement antiémétique.
Surveillance de la formule sanguine avant la mise en route du traitement
Avant administration, les paramètres biologiques doivent être les suivants : PNN > ou = 1500/mm3 et taux de plaquettes > ou = 100 000/mm3.
Surveillance de la formule sanguine 22 jours après le début du traitement puis 1 fois par semaine pendant le traitement
Une Numération Formule Sanguine complète doit être réalisée au jour 22 (21 jours après la première dose) ou dans un délai de 48 heures suivant ce jour, et chaque semaine jusqu'à un taux de PNN > ou = 1500/mm3 et un taux de plaquettes > ou = 100 000/mm3. Si le PNN tombent à une valeur < 1000/mm3 ou le taux de plaquettes est < 50 000/mm3 pendant n'importe quel cycle, la dose doit être diminuée d'un niveau au prochain cycle ( voir Mises en garde et précautions d'emploi). Les niveaux de doses incluent 100 mg/m², 150 mg/m², et 200 mg/m². La plus basse dose recommandée est 100 mg/m².
Enfant de moins de 3 ans
Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans.
Enfant de moins de 15 ans
Il n'existe aucune expérience clinique de l'utilisation de TMZ chez les enfants de moins de 3 ans. L'expérience chez les enfants plus âgés et les adolescents est très limitée (voir Posologie et mode d'administration).
Chez les enfants âgés de 3 ans ou plus, le TMZ est uniquement utilisé dans le traitement du gliome malin en progression ou récidive.
Sujet de plus de 70 ans
Les patients âgés présentent un risque plus élevé de neutropénie et de thrombocytopénie comparativement aux patients plus jeunes. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque TMZ est administré chez les patients âgés.
Utiliser une contraception efficace pdt le traitement puis pdt 6 mois après l'arrêt du traitement
Il est conseillé aux hommes traités par le TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir Grossesse et Allaitement).
Homme en âge de procréer
Il est conseillé aux hommes traités par le TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir Grossesse et Allaitement).
Risque sur la fertilité masculine
Il est conseillé aux hommes traités par le TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir Grossesse et Allaitement).
Surveillance par un médecin spécialisé pendant le traitement
Temozolomide Mylan gélules doit uniquement être prescrit par des médecins qui ont l'expérience du traitement oncologique des tumeurs cérébrales.
Insuffisance hépatique sévère
Les paramètres pharmacocinétiques du TMZ étaient comparables chez les patients ayant une fonction hépatique normale et chez ceux atteints d'une insuffisance hépatique faible ou modérée. Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de la classification de Child). Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque le TMZ est administré chez ces patients.
Insuffisance rénale
Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de TMZ chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Sur la base des propriétés pharmacocinétiques du TMZ, il est peu probable qu'une réduction de dose soit nécessaire chez les patients atteints de n'importe quel degré d'insuffisance rénale. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque le TMZ est administré chez ces patients.
Administrer entier
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau, mais ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Administrer avec une quantité suffisante d'eau
Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau, mais ne doivent pas être ouvertes ni mâchées.
Administrer à jeun
Ne pas laisser à la portée d'un enfant
Les patients devront être avertis de tenir les gélules hors de la portée et de la vue des enfants, de préférence dans un endroit fermé à clé. L'ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
Femme susceptible d'être enceinte
Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent du TMZ.
Information du patient
- Si l'administration est envisagée pendant la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le foetus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace afin d'éviter toute grossesse lorsqu'elles reçoivent du TMZ.
- Il est conseillé aux hommes traités par le TMZ de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après la dernière dose prise et de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'initier le traitement (voir Grossesse et Allaitement).